近日，广东海洋大学食品科技学院Yajing Chen(第一作者)、高加龙教授(通讯作者)和郑志鸿讲师(通讯作者)等在国际期刊《Journal of Agricultural and Food Chemistry》发表了题为“Pacific Oyster-Derived Alcohol Dehydrogenase Activating Peptide Leu-Gln-Pro-Pro-Arg Ameliorates Alcoholic Liver Disease by Enhancing Alcohol metabolism and Suppressing Mitochondrial-Mediated Apoptosis”的封面文章。

研究背景

酒精性肝病（ALD）仍是全球范围内导致肝脏相关发病和死亡的主要原因之一。该疾病涵盖了因长期或过量饮酒引发的一系列肝损伤，病情程度从相对轻微的脂肪肝（脂肪变性）、酒精性肝炎，到肝纤维化、肝硬化等更为严重的并发症不等。肝脏作为酒精代谢的主要场所，首当其冲地承受着酒精诱导的损伤，因此在这类毒性作用下尤为脆弱。通常情况下，乙醇脱氢酶（ADH）介导了大部分酒精的代谢过程。然而，长期或过量饮酒会导致血浆乙醇浓度急剧升高，这一变化会继而抑制乙醇脱氢酶（ADH）的活性，并增强微粒体乙醇氧化系统（MEOS）介导的酒精代谢途径。

细胞色素 P450 2E1（Cytochrome P450 2E1，CYP2E1）主要定位于肝细胞的内质网和线粒体中，在微粒体乙醇氧化系统（MEOS）途径中发挥关键作用。尽管 CYP2E1 介导的酒精代谢效率较高，但其较强的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性会破坏谷胱甘肽（GSH）氧化还原循环，进而导致活性氧（ROS）蓄积，引发线粒体氧化应激、功能障碍，最终导致细胞凋亡。因此，增强或?；ひ掖纪亚饷福ˋDH）活性，可减轻肝脏的氧化应激与损伤。然而，目前关于通过肽类物质促进酒精代谢、维持线粒体功能，从而改善酒精性肝损伤的相关报道较少。

目前，酒精性肝?。ˋLD）的干预手段仍以戒酒为主，同时辅以营养补充、激素类药物及其他相关治疗。然而，由于酒精成瘾性较强，戒酒往往难以长期坚持。值得注意的是，41% 的酒精性肝病患者更倾向于选择天然功能性成分作为常规药物的补充或替代方案。近年来，天然功能性成分在酒精性肝病干预中的潜在价值日益受到关注。其中，肽类物质因安全性高、易于修饰的特点，已成为酒精性肝病领域的研究重点。已有少量研究报道显示，玉米肽可能通过参与线粒体中乙醇脱氢酶（ADH）的激活过程来提高其活性，进而降低血浆乙醇浓度。这类能够提高乙醇脱氢酶活性、加速酒精代谢的肽类物质，因其特性被称为 “乙醇脱氢酶激活肽”（ADH-activating peptides）。目前也有关于多种食物来源乙醇脱氢酶激活肽的报道。然而，目前多数研究仅聚焦于这些肽类物质的构效关系，并证实了其抗酒精性肝病的潜在作用，尚未阐明其具体的分子机制。

我们此前的研究发现，太平洋牡蛎（Crassostrea gigas）来源的乙醇脱氢酶（ADH）激活肽 LQPPR（氨基酸序列：亮氨酸 - 谷氨酰胺 - 脯氨酸 - 脯氨酸 - 精氨酸，Leu-Gln-Pro-Pro-Arg）可通过与 ADH 结合形成稳定复合物来保护其活性，并且在体外实验中展现出通过提高 ADH 活性发挥保肝作用的效果?；谝酝芯浚颐峭撇?LQPPR 在提高 ADH 活性的同时，或许还能缓解微粒体乙醇氧化系统（MEOS）途径中由 CYP2E1 介导的活性氧（ROS）/ 谷胱甘肽（GSH）失衡。该?；せ瓶晌窒吡Ｌ宓缱哟萘矗‥TC）的功能以抵抗氧化应激，从而防止 ROS 蓄积及线粒体介导的细胞凋亡通路激活。为探究 LQPPR 对酒精性肝?。ˋLD）的保肝作用机制，本研究构建了小鼠 ALD 模型，旨在为天然功能性成分在 ALD 干预中的进一步应用提供理论依据。

结论与展望

结果表明，肽 LQPPR可降低血清转氨酶水平，改善酒精诱导的肝脏组织病理学改变，对ALD发挥显著的保护作用。从酒精代谢角度来看，LQPPR 可提高ADH和乙醛脱氢酶（ALDH）的活性，同时降低细胞色素 P450 2E1（CYP2E1）的表达水平，进而减少活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的水平，减轻肝细胞线粒体的氧化损伤。此外，LQPPR 通过减轻氧化损伤改善线粒体功能，随后缓解酒精诱导的ATP水平异常及NADH/NAD?紊乱。这一过程可下调肝脏中 Bax 蛋白、细胞色素 c及cleaved caspase-3的表达，最终抑制线粒体介导的细胞凋亡通路，发挥保肝作用。综上，ADH激活肽 LQPPR 可通过调控酒精代谢减轻肝脏氧化损伤，从而预防线粒体功能障碍并抑制线粒体介导的细胞凋亡通路。这些结果提示，LQPPR 有望成为预防ALD的潜在功能性成分。

原文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.5c05752